奥美拉唑微丸水性隔离层及其包衣工艺

  奥美拉唑是质子泵抑制剂中最具代表性的药物，多年来在全球销售一直雄据着胃肠道治疗用药的首位。该产品为脂溶性弱碱性药物，由于其结构中含有亚砜基，其稳定性很差，对光、湿、酸、热等条件十分敏感；降解后常由类白色变为棕红色。因此，奥美拉唑虽然是用于治疗消化性溃疡病的药物，但是要做成肠溶制剂，同时在处方中要加入碱性物质以维持弱碱性的稳定环境，还要抵御包衣制造时所面对的酸、热、湿、光等敏感性外部条件。所以奥美拉唑制剂必须要包制功能性很强的专属隔离层，保证该产品加工以及放置期的稳定性。国内上百家奥美拉唑肠溶胶囊生产厂，面对该产品的稳定性问题都做了大量的研究工作，基本上解决了该产品的稳定性问题，生产出质量稳定、释放度很高、外观漂亮的制剂产品，但也有少数生产企业至今仍未解决这一难题。

  

  奥美拉唑肠溶胶囊目前国内外常用的6种制造方案：

  1、 空心丸+碱性水性含药层+碱性水性隔离层+水性肠衣层。
  2、 挤出含药丸+碱性水性隔离层+水性肠衣层。
  3、 水泛含药丸芯+碱性水性隔离层+水性肠衣层。
  4、 水泛含药丸芯+醇性隔离层+水性肠衣层。
  5、 水泛含药丸芯+水泛碱性隔离层+水性隔离层+水性肠衣层。
  6、 水泛含药丸芯+醇性隔离层+II、III号树脂乙醇肠衣层。

  上述6种制造方案中，方案1为目前国外通用的制造工艺；方案2、5目前国内少数企业应用；方案3、4目前国内应用最多；方案6逐步趋于淘汰。

  本公司对上述6种方案，从市场上采集32家样本，进行同条件加速考察，结果发现：（1）各家产品稳定性各不相同，价格贵的质量不一定是好的，大企业生产的稳定性不一定就好。（2）方案6制造工艺也不一定能够解决稳定性问题。
  本公司科研人员通过对采集样品的考察分析及多次研究后认为，解决奥美拉唑制剂稳定性问题的核心就是隔离层的配方和包衣时工艺条件的限定。本公司上市的奥美拉唑水性隔离层，通过与国内数十家产品同时加速考察研究，基本上解决了奥美拉唑稳定性的问题。

    水性隔离层基本配方：
        羟丙基甲基纤维素  6 %
        聚乙二醇      2—5%
        磷酸钠       3—7%
        微粉硅胶      5—8%
        滑石粉       65--72%

  

  配制方法：取适量工艺用水，搅拌条件下，缓慢加入隔离层粉，边加边搅边溶化，直至成为均匀混悬液，80目筛过滤即可。
   注：1、隔离层粉具体用量要视基丸直径以及丸子大小分布，通过工业放样结合加速考察摸索确定。目前多数厂家用量在15—25%。
  2、隔离层浆液的浓度以用水量愈少愈好，配制时，最好的控制比例是：与基丸同样重量的用浆总量，其中含有的百分固体量就是包裹隔离层的理论重量。

包衣工艺

  生产设备：蠕动泵控制包衣浆液流速，单枪或多枪喷包作业，流化床底、侧喷包工艺。

  一旦开始喷包，就要认真控制好进回风温控、引风机风频、雾化浆液压力、蠕动泵转速（浆液流速）这四个参数，这是流化床包衣工艺的关键控制点。四个参数相互配合，相互变化着，最终就是一个目的，确保流化床内的每一个丸粒处于不规则地运动、微温、不干微潮、相互撞击但不破碎、缓慢着浆不潮湿、缓慢增大的状态中。

  1、 喷包：时，丸芯温度为35℃—40℃之间，对于奥美拉唑而言，温度应是愈低愈好，特别是丸芯的碱环境保护和隔离层的抗降解能力欠佳时，进风温度低、湿度低是唯一的控制手段。

  2、进回风温度：，大多数情况下均在40—65℃，进回风的调节主要是以丸芯温度为准，而许多厂家的流化床又没有丸芯温度显示装置，均是以回风温度为参考值，但要注意二者的实际差值。

  3、风机：频率，各台设备数值不同，原则上是以丸子全部膨动流化，最轻的丸子被抛空时不得触及顶网，所有丸子流化时不得被击碎为风机频率的上下限，控制点为稍低于上限值最好，可缩短包衣工时。

  4、浆液控制：喷包流速原则：只要丸子不软化、不粘连，包衣浆液流速愈快愈好，也就是说，含药丸芯经历的包衣时间、受热时间、高含水时间愈短愈好，减少制造时主药的降解。

  5、有的企业出床后的丸子还要过筛干燥，干燥温度40℃以下，控制隔离层丸子的含水量，一般控制在3—6%。

  我们对多家丸芯包衣研究认为：只要隔离层、肠衣层配方及操作合理，以水为介质，对奥美拉唑进行水性包衣，并不影响奥美拉唑的稳定性。

  我公司推荐使用的奥美拉唑肠溶微丸制造工艺是上述的方案3（水泛含药丸芯+碱性水性隔离层+水性肠衣层），该工艺方案单机日产量大，一般情况下每天可产2批。包衣工艺流畅，一气呵成。操作简单，失误率低，可单人作业。基丸进入流化床后，隔离层和肠衣层连续包衣，隔离层不用出锅，转换工艺参数后，直接喷包肠衣层，大大缩短了生产工时，降低员工的操作强度。